【中美创新时报8月13日讯】长期以来，人们一直担心咖啡和咖啡因可能会增加患癌症和心血管疾病的风险，但最近也出现了对健康有益的证据。咖啡因和咖啡研究中的一个关键问题是，咖啡含有数百种其他具有生物活性的植物化学物质，包括多酚类，如绿原酸和木质素、生物碱三甘醇、烘焙过程中形成的甜瓜素，以及适量的镁、钾和维生素B3（烟酸）。相反，存在于未过滤咖啡中的二萜咖啡酚会增加血清胆固醇水平。因此，对咖啡和其他咖啡因饮食来源的研究结果应谨慎解释，因为这些影响可能不是咖啡因本身造成的。
咖啡和茶是世界上最受欢迎的饮料之一，含有大量的咖啡因，使咖啡因成为最广泛消费的精神活性物质。各种植物的种子、果实和叶子中都含有咖啡因。除了咖啡和茶之外，这些植物还包括可可豆（巧克力的一种成分）、耶尔巴马黛叶（用于制作草药茶）和瓜拉纳浆果（用于各种饮料和补充剂）。咖啡因也可以合成，并被添加到食品和饮料中，包括软饮料、能量饮料和能量针，以及市场上用于缓解疲劳的药片中。此外，咖啡因被广泛用于治疗婴儿早产儿呼吸暂停症，咖啡因和镇痛剂一起用于止痛药中。
咖啡和茶的饮用已有数百年的历史，已成为文化传统和社会生活的重要组成部分。此外，人们还使用咖啡饮料来保持清醒和提高工作效率。常用的咖啡因來源的咖啡因含量见下表。就典型的饮用量而言，咖啡、能量饮料和咖啡因片剂的咖啡因含量最高；茶的含量居中；软饮料的含量最低。在美国，85%的成年人每天消耗咖啡因，平均咖啡因摄入量为每天135毫克，相当于约1.5标准杯咖啡（标准杯定义为8液体盎司[235毫升]）。咖啡是成年人摄入咖啡因的主要来源，而软饮料和茶则是青少年摄入咖啡因的更重要来源。
咖啡的新陈代谢、生理效应和毒性
一、吸收和代谢。
在化学上，咖啡因是一种甲基黄嘌呤（1,3,7-三甲基黄嘌呤）。摄入咖啡因后45分钟内几乎完全吸收，15分钟至2小时后咖啡因的血药浓度达到高峰。咖啡因会扩散到全身，并穿过血脑屏障。在肝脏中，咖啡因由细胞色素P-450(CYP)酶–特别是CYP1A2–进行代谢。咖啡因的代谢产物包括副黄嘌呤，以及少量的茶碱，它们被进一步代谢为尿酸，并最终随尿液排出体外。咖啡因在成人体内的半衰期一般为2.5～4.5小时，但因人而异，差异较大。新生儿代谢咖啡因的能力有限，半衰期约为80小时。5～6个月后，每公斤体重的咖啡因代谢能力随年龄增长变化不大。吸烟会大大加速咖啡因的代谢，使半衰期缩短50%，而口服避孕药则使咖啡因的半衰期延长一倍。怀孕会大大降低咖啡因的代谢，特别是在怀孕的第三个月，咖啡因的半衰期可长达15小时。
咖啡因代谢酶的活性部分是遗传的。例如，CYP1A2编码基因的变异与较高的血浆咖啡因水平和较低的副黄嘌呤与咖啡因的比率（反映了较慢的咖啡因代谢）以及较低的咖啡因摄入量有关。与没有这种遗传倾向的人相比，有遗传决定的咖啡因代谢较慢的人往往通过较低的习惯性咖啡因摄入量来进行补偿。此外，一些不同类别药物（包括几种喹诺酮类抗生素、心血管药物、支气管扩张剂和抗抑郁剂）可以减慢咖啡因的清除速度并增加其半衰期，通常是因为它们由相同的肝脏酶代谢。同样，咖啡因也会影响各种药物的作用，临床医生在开药时应考虑咖啡因与药物可能的相互作用。
二、对认知能力和疼痛的有益影响。
咖啡因的分子结构与腺苷的分子结构相似，使咖啡因能与腺苷受体结合，阻断腺苷，抑制其作用。腺苷在大脑中的积累会抑制兴奋，增加困倦感。在中等剂量(40～300毫克)时，咖啡因可以拮抗腺苷的作用，减轻疲劳，提高警觉性，缩短反应时间。在不习惯饮用咖啡因的人和习惯饮用咖啡因的人短期禁服后，也观察到咖啡因的这些作用。摄入咖啡因还可以提高在长期任务中的警惕性，这些任务往往比较乏味，提供的刺激有限，如在装配线上工作、长途驾驶和驾驶飞机。虽然这些精神上的好处在睡眠不足的状态下最为明显，但咖啡因不能弥补长期睡眠不足后的表现下降。
咖啡因添加到常用的镇痛剂中，可有助于缓解疼痛。具体而言，对19项研究的审查表明，在镇痛剂中加入100至130毫克咖啡因，可适度增加成功缓解疼痛的患者比例。
三、对睡眠、焦虑、水合作用和戒断症状的影响。
正如其对疲劳的影响所预料的那样，在一天的晚些时候饮用咖啡因会增加入睡所需时间，降低睡眠质量。此外，咖啡因可以诱发焦虑，特别是在高剂量（每次>200毫克或每天>400毫克）和敏感人群中，包括焦虑症或躁郁症患者。咖啡因对睡眠和焦虑影响的人际差异很大。这些差异可能反映了咖啡因代谢速率的变化和腺苷受体基因的变异。咖啡因消费者和医生应注意咖啡因的这些可能的副作用，如果出现这些影响，应建议饮用含咖啡因饮料的人减少咖啡因的摄入量或避免在一天的晚些时候摄入。高咖啡因摄入量可刺激尿量，但长期摄入中等剂量的咖啡因(每天≤400毫克)，未发现对水合状态有不利影响。
习惯性摄入咖啡因后戒除会导致戒断症状，包括头痛、疲劳、警觉性下降、情绪低落等，有些情况下还会出现类似流感的症状。这些症状一般在停止咖啡因摄入后1～2天达到高峰，总持续时间为2～9天，可通过逐渐减少咖啡因剂量来减轻。
四、毒性。
咖啡因摄入量很高时的副作用包括焦虑、不安、紧张、言语障碍、失眠、兴奋、精神运动性躁动、胡思乱想和言语增多。据估计，摄入量在1.2克或更高时就会发生毒性作用，而10至14克的剂量被认为是致命的。最近对致命性过量摄入咖啡因案例的血液咖啡因水平进行的审查显示，死后血液咖啡因水平的中位数为每升180毫克，相当于估计摄入8.8克咖啡因。因饮用咖啡和茶等传统咖啡因来源而引起的咖啡因中毒十分罕见，因为必须在短时间内饮用大量的咖啡（75至100标准杯咖啡），剂量才会致命。与咖啡因有关的死亡一般是由于从药片或粉末或液体形式的补充剂中摄入非常高剂量的咖啡因造成的，大多数是运动员或精神失常的病人。
在病例报告中，大量饮用能量饮料和针剂，特别是与酒精混合饮用时，也与心血管、心理和神经系统的不良事件有关，包括死亡事件。能量饮料和针剂形式的咖啡因可能比其他含咖啡因的饮料有更多的不良影响，原因如下：这些形式的咖啡因的高偶发性消费，一般不会发展成咖啡因耐受性；在儿童和青少年中很受欢迎，他们可能更容易受到咖啡因的影响；消费者不清楚咖啡因的含量；可能与能量饮料的其他成分有协同作用；以及与饮酒或剧烈运动相结合。在几项研究中，大量饮用能量饮料(约34液体盎司[1升]，含320毫克咖啡因)，而不是适量饮用(≤200毫克咖啡因)，会导致短期心血管的不良影响(血压升高、经心率校正的QT间期延长和心悸)。因此，应建议饮用能量饮料的人检查咖啡因的含量，避免大量饮用(每次饮用咖啡因>200毫克)或与酒精一起饮用。
咖啡、咖啡因和慢性疾病的风险
一、方法学缺陷。
对咖啡因摄入量和健康结果的研究可能有几个潜在的局限性。首先，对咖啡因急性效应的观察可能无法反映长期效应，因为咖啡因效应的耐受性可能会形成。
其次，关于咖啡因摄入量和慢性病风险的流行病学研究可能会受到吸烟或其他不利生活方式因素的干扰，早期的研究如果没有充分考虑到这种偏差，就会导致误导性结果。即使是对潜在混杂因素进行更彻底调整的较新研究，残余混杂仍然是一个问题。虽然较长期的随机试验是可取的，但由于实际和成本方面的考虑，这种研究往往是不可行的。最近，孟德尔随机化研究使用遗传变异作为咖啡因摄入量的替代变量，但有限的统计力度和遗传变异的潜在多因子性使结果的解释变得复杂。此外，由于咖啡因代谢基因的变异可能对咖啡因摄入量和循环咖啡因水平产生相反的影响，这些替代变量（反映较低的咖啡因摄入量但较高的循环咖啡因水平）可能具有误导性。
第三，测量误差会影响咖啡因摄入量的评估。然而，自我报告的咖啡消费频率通常是高度准确和可重复的。在咖啡消费的流行病学研究中，通常没有考虑到咖啡杯大小、冲泡强度、咖啡豆类型、以及咖啡中添加的糖和牛奶或奶油的数量等方面的差异，从而导致一些暴露因素被误分类。然而，在许多人口中，与消费频率的巨大差异相比，杯子大小和冲泡强度的差异可能不大。
最后，在对咖啡因摄入量的前瞻性研究中，咖啡和茶一直是咖啡因的主要来源。目前还不清楚这些含咖啡因饮料的观察结果是否也适用于其他咖啡因来源。
二、血压、血脂和心血管疾病。
对于以前没有摄入咖啡因的人来说，摄入咖啡因会在短期内提高肾上腺素水平和血压。效果耐受性在一周内形成，但对某些人来说可能是不完全的。事实上，较长时间的试验的荟萃分析表明，孤立的咖啡因摄入（即纯咖啡因，而不是以咖啡或其他饮料的形式）会导致收缩压和舒张压的适度增加。然而，在咖啡因咖啡的试验中，即使在高血压患者中也没有发现对血压的实质性影响，这可能是因为咖啡的其他成分，如绿原酸，抵消了咖啡因的升压作用。同样，在前瞻性队列研究中，饮用咖啡与高血压风险增加无关。
未经过滤的咖啡，如法式压榨咖啡、土耳其咖啡或斯堪的纳维亚煮咖啡，其胆固醇升高化合物咖啡酚的浓度很高；浓缩咖啡和摩卡壶咖啡的浓度居中；而滴滤咖啡、速溶咖啡和渗滤咖啡的浓度可以忽略不计。在随机试验中，与过滤咖啡相比，大量饮用未经过滤的咖啡（中位数，每天6杯）会使低密度脂蛋白胆固醇水平增加17.8毫克/分升（0.46毫摩尔/升），预计主要心血管事件的风险会增加11%。
人体实验研究和队列研究并未显示咖啡因摄入量与心房颤动之间存在关联。许多前瞻性研究已经考察了咖啡和咖啡因摄入量与冠状动脉疾病和中风风险的关系。研究结果一致表明，在普通人群或有高血压、糖尿病或心血管疾病史的人群中，每天饮用多达6标准杯的过滤咖啡、含咖啡因的咖啡，与不饮用咖啡相比，与这些心血管疾病的风险增加无关。事实上，饮用咖啡与心血管疾病风险降低有关，每天饮用3～5杯咖啡的风险最低。观察到饮用咖啡与冠状动脉疾病、中风和心血管原因导致的死亡之间存在反向关系。
三、体重管理、胰岛素抵抗和2型糖尿病。
代谢研究表明，咖啡因可能通过刺激交感神经系统和解除棕色脂肪组织中蛋白-1表达的耦合，通过降低食欲和增加基础代谢率和食物诱导的产热，改善能量平衡。白天重复摄入咖啡因(6次100mg咖啡因的剂量)可使24小时能量消耗增加5%。在队列研究中，咖啡因摄入量的增加与长期体重增加略少有关。来自随机试验的有限证据也支持咖啡因摄入量对体脂的中度有益影响。然而，高热量的咖啡因饮料，如软饮料和能量饮料以及加糖的咖啡或茶，可能会导致体重过度增加。
咖啡因的摄入会在短期内降低胰岛素的敏感性，如用血糖钳评估（例如，每公斤体重3毫克的剂量后降低15%）。这可能反映了咖啡因对肌肉中作为糖原的葡萄糖储存的抑制作用，并且可能部分是由于肾上腺素释放增加造成的。然而，饮用含咖啡因的咖啡(每天4～5杯)长达6个月并不影响胰岛素抵抗。此外，饮用含咖啡因的咖啡和不含咖啡因的咖啡均可降低果糖过量摄入引起的肝脏胰岛素抵抗。此外，在队列研究中，习惯性饮用咖啡与2型糖尿病风险的降低存在一致的剂量-反应关系，咖啡因咖啡和无咖啡因咖啡也有类似的关联 。综上所述，这些研究结果表明，咖啡因对胰岛素敏感性的不利影响形成了耐受性，或者这种不利影响被咖啡中的非咖啡因成分，通过对葡萄糖代谢的长期有益影响所抵消，作用部位可能是在肝脏。
四、癌症和肝病。
许多前瞻性队列研究的结果提供了强有力的证据，表明饮用咖啡和咖啡因与癌症发病率或癌症死亡率的增加无关。饮用咖啡与子宫内膜癌和肝细胞癌的风险之间有较强的反向关联。
咖啡也一直与肝脏健康的其他方面有关，包括降低反映肝脏损伤的酶水平和降低肝纤维化和肝硬化的风险。咖啡因可能通过腺苷受体拮抗作用防止肝纤维化，因为腺苷促进组织重塑，包括胶原蛋白的产生和纤维蛋白生成。与这一观察相一致，咖啡因代谢物可减少肝细胞中胶原蛋白的沉积，咖啡因可抑制动物模型中的肝癌发生，一项随机试验表明，饮用含咖啡因的咖啡可降低丙型肝炎患者的肝脏胶原蛋白水平，此外，咖啡多酚可通过改善脂肪稳态和减少氧化应激，对肝脏脂肪变性和纤维化提供保护。
五、结石病。
饮用咖啡与降低胆结石和胆囊癌的风险有关，咖啡因咖啡比无咖啡因咖啡的关联性更强，说明咖啡因可能起到保护作用。饮用咖啡可能通过抑制胆囊液的吸收、增加胆囊收缩素的分泌和刺激胆囊收缩来预防胆固醇胆石的形成。在美国的研究队列中，饮用含咖啡因和不含咖啡因的咖啡都与降低肾结石的风险有关。
六、神经系统疾病。
美国、欧洲和亚洲的前瞻性队列研究显示，咖啡因摄入量与帕金森病风险之间存在着强烈的反向关联，饮用低咖啡因咖啡与帕金森病无关，这表明咖啡因而非其他咖啡成分是造成这种反向关联的原因。此外，咖啡因在动物模型中可以预防帕金森病，可能是通过抑制黑质多巴胺能神经毒性作用和通过腺苷A2A受体拮抗神经变性。在美国和欧洲的几个队列中，咖啡和咖啡因的消费也与降低抑郁症和自杀的风险有关，尽管这些发现在摄入量非常高（每天≥8杯）的人中可能不成立。
七、全因死亡率。
在世界各地的队列研究中，每天饮用2-5杯标准咖啡与降低死亡率有关，在欧洲人、非裔美国人和亚洲人中也是如此。在大型队列研究中，每天饮用5杯以上的咖啡，在调整了吸烟状况的混杂因素后，死亡风险低于或类似于不饮用咖啡的风险。饮用含咖啡因的咖啡和饮用不含咖啡因的咖啡同样与降低任何原因的死亡风险相关，与这一观察结果一致，饮用咖啡与全因死亡率之间的反向关系并不因咖啡因代谢是快速还是缓慢而不同，这是由是否存在与咖啡因代谢相关的遗传变异所决定的。
八、怀孕期间摄入咖啡因的影响。
在前瞻性研究中，较高的咖啡因摄入量与较低的出生体重和较高的妊娠损失风险有关。咖啡因很容易通过胎盘，而母亲和胎儿体内缓慢的咖啡因代谢可导致循环咖啡因水平较高。咖啡因可通过增加母亲和胎儿体内的血儿茶酚胺水平诱发子宫-胎盘血管收缩和缺氧。咖啡和茶（在以饮茶为主的人群中）都被观察到与低出生体重有关，并显示出剂量-反应关系，但没有明确的阈值。
吸烟或恶心的残余混杂被认为是咖啡因摄入量与不良分娩结果之间关联的一种解释。然而，调整吸烟习惯或唾液可替宁水平(吸烟的生物标志物)以及将分析限制在非吸烟者身上，并没有明显改变咖啡因摄入量与妊娠损失之间的关联。此外，孕前咖啡消费(怀孕期间咖啡因摄入量的替代观察，不受恶心干扰)与自然流产风险增加有关。一项减少咖啡因的随机对照试验并没有显著影响出生体重，但咖啡因的减少幅度不大，而且只发生在妊娠的后半期，限制了检测到可能影响的能力。尽管咖啡因对胎儿健康的不利影响的证据还没有定论，但谨慎起见，建议将孕期咖啡因的摄入量限制在每天最多200mg的范围内。
结论
大量证据表明，饮用含咖啡因的咖啡是美国成年人摄入咖啡因的主要来源，并不会增加心血管疾病和癌症的风险。事实上，每天饮用3至5标准杯咖啡，一直与降低几种慢性疾病的风险有关。然而，高咖啡因摄入量可能会产生各种不良影响，已经建议非怀孕或哺乳期的成年人每天摄入400毫克咖啡因，孕妇和哺乳期妇女每天摄入200毫克咖啡因。目前的证据并不推荐咖啡因或咖啡的摄入量来预防疾病，但建议对于没有怀孕或哺乳，且没有特殊健康状况的成年人，适度饮用咖啡或茶可以成为健康生活方式的一部分。
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