华人科学家领衔首个套细胞淋巴瘤（MCL）CAR-T疗法获FDA批准
【中美创新时报7月29日讯】吉利德公司今天（29日）宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予Tecartus™（brexucabtagene autoleucel，原名KTE-X19）加速批准，这是第一个也是唯一一个获批的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成年患者。这个决定是基于ZUMA-2的结果，该研究是一项单臂开放标签研究。
ZUMA-2首席研究员，著名华人肿瘤学家，德克萨斯大学王鲁华（Michael Wang）教授说：“尽管已经有了很多可喜的进展，但对于在初始治疗后进展的MCL患者来说依然有空白有待填补”。“很多患者都有高危疾病，即使经过后续治疗，病情也可能不断进展。Tecartus作为有史以来第一个细胞疗法，为复发/难治性MCL患者提供了一个重要的选择，其反应率接近90％，早期临床证据表明后续治疗可以获得持久的缓解。”
关于Tecartus
Tecartus是一种自体的抗CD19 CAR T细胞疗法。Tecartus采用XLP™制造工艺，包括T细胞富集，这是某些B细胞恶性肿瘤的必要步骤，其中循环淋巴细胞是常见的特征。除MCL外，Tecartus目前还在进行急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的1/2期试验中。Tecartus在ALL和CLL中的应用是研究性的，其在这些癌症类型中的安全性和有效性尚未确定。
Tecartus在其产品标签上有一个关于CRS和神经系统毒性风险的盒装警告。FDA已经批准了Tecartus的风险评估和缓解策略（REMS），并与Yescarta®（axicabtagene ciloleucel）REMS相结合。REMS计划将告知和培训医疗专业人员Tecartus治疗相关的风险，REMS计划的培训和认证将成为授权医疗机构提供Tecartus的一个组成部分。
MCL是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，源于淋巴结 “套区”的细胞，主要影响60岁以上的男性。MCL在复发后具有很强的侵袭性，很多患者在治疗后会出现进展。
“这一批准标志着第一个CAR T细胞疗法被批准用于套细胞淋巴瘤患者，代表着这种疾病治疗的新前沿，”淋巴瘤研究基金会首席执行官Meghan Gutierrez说。“在过去的十年中，研究人员在对这种疾病的理解方面取得了重大进展，我们看到了患者临床试验的增加，我们希望这将继续改善治疗策略，并为MCL患者提供选择。今天的消息是在这一进展的基础上，为MCL患者及其亲人带来了希望。”
Tecartus将在Kite位于加州El Segundo的工厂生产。在ZUMA-2试验中，Kite展示了96%的制造成功率，从白细胞分离到产品交付的中位制造周转时间为15天。对于晚期疾病患者来说，制造速度尤为关键，因为他们病情很重，有快速发展的风险。
有Tecartus治疗处方的患者可以与Kite Konnect®合作，这是一个集成的技术平台，在整个治疗过程中为Kite商业化CAR T疗法提供信息和帮助，包括快递跟踪运输和制造状态更新。Kite Konnect为接受Yescarta和Tecartus治疗的合格患者提供支持，并为支持患者的医疗团队提供信息。
KTE-X19目前正在欧盟接受审查，并已被欧洲药品管理局授予复发或难治性MCL的优先药品（PRIME）称号。
Tecartus试验结果
Tecartus的获批得到了ZUMA-2关键性试验的数据支持，这是一项正在进行的单臂、开放标签试验。该研究纳入了74名复发或难治性MCL的成年患者，这些患者之前接受过蒽环类或苯达莫司汀类化疗、抗CD20抗体治疗和Bruton酪氨酸激酶抑制剂（ibrutinib或acalabrutinib）。主要终点是根据Lugano分类（2014年）的客观反应率（ORR），定义为独立放射学评审委员会（IRRC）评估的CR和部分反应的综合比率。
在研究中，87%的患者（60个疗效可评估疗效的患者）对单次输注Tecartus有反应，其中62%的患者获得CR。在所有患者中，随访时间为首次客观反应后至少6个月。尚未达到反应的中位持续时间。
在试验中，18%的患者（82名安全性可评价的患者）发生3级或更高的CRS，37%的患者发生神经系统事件。最常见（≥10%）的3级或更高的不良反应是贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、低血压、低磷血症、脑病、白细胞减少、缺氧、热射病、低钠血症、高血压、不明病原体感染、肺炎、低钙血症和淋巴细胞减少。FDA在批准Tecartus的同时，还批准了风险评估和缓解策略（REMS）。Tecartus REMS已与Yescarta REMS合并，现在称为 “Yescarta（axicabtagene ciloleucel）和Tecartus（brexucabtagene autoleucel）REMS项目”。
Tecartus适应症
Tecartus是一种CD19导向的基因修饰的自体T细胞免疫疗法，适用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者。
根据总体反应率和反应的持久性，该适应症获得加速批准。该适应症的持续许可可能取决于确认性试验中对临床获益的验证和描述。
重要的安全信息——盒装警告：细胞因子释放综合症和神经毒性。具体如下：
接受Tecartus的患者有的发生细胞因子释放综合征（CRS），包括危及生命的反应。患有活动性感染或炎症性疾病的患者请勿使用Tecartus。可使用托西珠单抗，或托西珠单抗联合皮质类固醇治疗严重或危及生命的CRS。
接受Tecartus的患者有的发生了神经毒性，包括危及生命的反应，可与CRS同时或在CRS之后出现。监测Tecartus治疗后的神经系统毒性。根据需要提供支持性护理和/或皮质激素。
Tecartus只能通过风险评估和缓解策略（REMS）下的限制性计划获得，称为Yescarta和Tecartus REMS计划。
Tecartus不良反应
细胞因子释放综合征（CRS），包括威胁生命的反应，可在使用Tecartus治疗后发生。在ZUMA-2中，91%（75/82）的接受Tecartus治疗的患者发生了CRS，其中18%的患者发生了≥3级CRS。在接受Tecartus后死亡的患者中，有一名患者是死于致命的CRS事件。CRS发病的中位时间为3天（范围：1～13天），CRS的中位持续时间为10天（范围：1～50天）。在CRS患者中，主要表现(>10%)包括发热(99%)、低血压(60%)、缺氧(37%)、寒战(33%)、心动过速(37%)、头痛(24%)、疲劳(19%)、恶心(13%)、丙氨酸转氨酶升高(13%)、天门冬氨酸转氨酶升高(12%)和腹泻(11%)。与CRS相关的严重事件包括低血压、发热、缺氧、急性肾损伤和心动过速。
在输注Tecartus之前，确保每位患者至少有两剂托西利珠单抗。输液后，在认证的医疗机构每天监测患者CRS的症状和体征，至少7天，此后4周。劝告患者如果在任何时候出现CRS的症状或体征，应立即就医。在出现CRS的第一个症状时，根据指示进行支持性护理、托希利珠单抗、或托希利珠单抗联合皮质类固醇的治疗。
使用Tecartus治疗后，部分患者发生了神经毒性事件，包括危及生命的事件。在ZUMA-2中，81%的患者发生神经系统事件，其中37%的患者发生≥3级不良反应。神经系统事件发生的中位时间为6天（范围：1～32天）。66名患者中有52名（79%）患者的神经系统事件得到缓解，中位持续时间为21天（范围：2至454天）。3名患者在死亡时仍有持续的神经系统事件，包括1名患有严重脑病的患者。其余未缓解的神经系统事件为1级或2级。54名（66%）患者在神经系统事件发生时经历了CRS。5名（6%）患者没有经历CRS与神经系统事件，8名患者（10%）在CRS缓解后出现神经系统事件。85%的治疗患者在Tecartus输注后的前7天内发生第一次CRS或神经系统事件。
最常见的神经系统事件（>10%）包括脑病（51%）、头痛（35%）、震颤（38%）、失语（23%）和谵妄（16%）。严重事件包括脑病、失语和癫痫发作等等。
患者需要在认证的医疗机构进行连续至少7天的监测，并在输液后4周内监测神经系统毒性的症状和体征，并及时治疗。
REMS计划：由于CRS和神经系统毒性的风险，Tecartus只能通过风险评估和缓解战略（REMS）下的限制性方案获得，称为Yescarta和Tecartus REMS方案，该方案要求：
配发和管理Tecartus的医疗机构必须加入并遵守REMS要求。经认证的医疗机构必须有现场、立即使用托西利珠单抗的能力，并确保在Tecartus输液后的两小时内，如果需要治疗CRS的情况下，为每位患者提供至少两剂托西利珠单抗供输液。
经认证的医疗机构必须确保处方、配药或施用Tecartus的医护人员接受CRS和神经系统毒性管理方面的培训。
过敏反应：由于二甲基亚砜(DMSO)或Tecartus中残留的庆大霉素可能会引起严重的过敏反应，包括过敏性休克。
严重感染：在Tecartus输液后，部分患者发生了严重或危及生命的感染。在ZUMA-2中，56%的患者发生感染（所有等级）。30%的患者发生3级或更高的感染，包括细菌、病毒和真菌感染。临床上有明显活动性全身感染的患者不应使用Tecartus。输液前后监测患者的感染症状和体征，并进行适当治疗。根据当地指南给予预防性抗菌药。
在Tecartus输液后观察到6%的患者出现发热性中性粒细胞减少，可能同时出现CRS。如果出现发热性中性粒细胞减少，评估感染情况，并根据医嘱使用广谱抗生素、输液和其他支持性护理。
病毒再激活：在接受针对B细胞的药物治疗的患者中，可发生乙肝病毒（HBV）再激活，在某些情况下可导致爆发性肝炎、肝功能衰竭和死亡。在采集细胞制造前，按照临床指南进行HBV、HCV和HIV的筛查。
长期的细胞减少症。患者在接受淋巴清扫化疗和Tecartus输液后可能会出现数周的细胞减少症。在ZUMA-2中，55%的患者在Tecartus输注后第30天前未缓解的≥3级细胞减少症，包括血小板减少症（38%）、中性粒细胞减少症（37%）和贫血（17%）。输液后监测血细胞计数。
接受Tecartus治疗的患者可发生低丙种球蛋白血症和B细胞再生障碍。在ZUMA-2中，16%的患者发生低丙种球蛋白血症。使用Tecartus治疗后监测免疫球蛋白水平，并使用感染预防措施、抗生素预防和免疫球蛋白替代治疗。尚未研究Tecartus治疗期间或治疗后接种活病毒疫苗的安全性。在淋巴清扫化疗开始前至少六周内、治疗期间和Tecartus治疗后免疫恢复前，不建议接种活病毒疫苗。
可能出现继发性恶性肿瘤。应终身监测是否有继发性恶性肿瘤。
对驾驶和使用机器能力的影响。由于神经系统事件的可能性，包括精神状态的改变或癫痫发作，患者在Tecartus输液后8周内有意识或协调能力改变或下降的风险。建议患者在此期间避免驾驶和从事危险活动，如操作重型或有潜在危险的机械。
不良反应。最常见的不良反应（发生率≥20%）是热射病、CRS、低血压、脑病、疲劳、心动过速、心律失常、不明病原体感染、寒战、缺氧、咳嗽、震颤、肌肉骨骼疼痛、头痛、恶心、水肿、运动功能障碍、便秘、腹泻、食欲下降、呼吸困难、皮疹、失眠、胸腔积液和失语。66%的患者发生严重不良反应。最常见的严重不良反应(>2%)是脑病、热射病、不明病原体感染、CRS、缺氧、失语、肾功能不全、胸腔积液、呼吸衰竭、细菌感染、呼吸困难、疲劳、心律失常、心动过速和病毒感染。（完）
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